長期以來，抑郁癥這一疾病的發(fā)病機(jī)理至今還不清楚，治療對策也就一直無法直擊要害，發(fā)展停滯不前。
日前從南方醫(yī)科大學(xué)獲悉，該校副校長高天明教授和朱心紅教授的研究團(tuán)隊(duì)為撥開抑郁癥迷霧帶來了一線曙光。他們在*科學(xué)雜志《自然》子刊《自然—醫(yī)學(xué)》上發(fā)表文章“星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的三磷酸腺苷調(diào)節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）"稱，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP（三磷酸腺苷）有著快速抗抑郁作用。
高天明團(tuán)隊(duì)采用基因敲除、轉(zhuǎn)基因等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP減少導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，而外源性給予ATP或內(nèi)源性激活星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)ATP釋放，可在一周內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)動物的抑郁樣行為。由此證實(shí)，ATP的釋放或可為治療抑郁癥提供新的切入點(diǎn)，這也是世界上報道ATP的抗抑郁作用。
迷霧
抑郁癥病因與發(fā)病機(jī)制還不明確，只能被認(rèn)為是生物、心理、社會因素相互作用的結(jié)果，治療也因此如隔靴搔癢
哪怕到今天，抑郁癥病因與發(fā)病機(jī)制也還不明確。而且，由于沒有找到明顯的體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，抑郁癥只能被認(rèn)為是生物、心理、社會因素相互作用的結(jié)果。
長期以來，科學(xué)家們致力于找出抑郁癥的病因，也因此得出了幾種假說。
比如，他們想到了遺傳因素。根據(jù)大樣本人群調(diào)查結(jié)果，與患抑郁癥者血緣關(guān)系愈近，患病概率越高。當(dāng)然，這種說法與遺傳疾病的一般規(guī)律是相符的。
2011年，ScienceDaily就發(fā)出了相關(guān)研究的報道：德國的Kohli博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一個名為SLC6A15的基因（編碼神經(jīng)細(xì)胞中用于轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的蛋白）與抑郁癥相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)攜帶風(fēng)險基因變異的健康被試者，海馬區(qū)（與抑郁癥相關(guān)的腦區(qū)）中的SLC6A15在降低。研究者認(rèn)為，低SLC6A15表達(dá)量不僅改變了關(guān)鍵腦區(qū)的神經(jīng)完整性，還改變了興奮的神經(jīng)傳遞。因?yàn)镾LC6A15可由藥物調(diào)節(jié)，所以這一結(jié)果對抗抑郁藥物的研究或有很大的促進(jìn)作用。
而更流行的假說還有生化因素說。科學(xué)家認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生可能與大腦突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的濃度下降有關(guān)。而這也成為當(dāng)今通用的抗抑郁藥物作用機(jī)理。
不過有意思的是，當(dāng)今抗抑郁藥物幾乎都是偶然發(fā)現(xiàn)的。*個治療抑郁癥的藥物丙米嗪（Imipramine）是人們在微調(diào)一種治療精神分裂癥的藥物（Chlorpromazine）的分子結(jié)構(gòu)，希望能降低其副作用時碰巧發(fā)現(xiàn)的；而另一種抗抑郁藥——異煙酰異丙胼（Iproniazid）產(chǎn)生于二戰(zhàn)結(jié)束后科學(xué)家用德軍發(fā)明的一種火箭燃料來做實(shí)驗(yàn)的過程中。但由于生化因素說依舊是未被證明的假說，這些偶然發(fā)現(xiàn)的藥物的真正作用機(jī)理還不十分清晰。
當(dāng)然，zui被人們熟知的應(yīng)該是社會心理因素說。根據(jù)這種假說，各種重大生活事件突然發(fā)生，或長期持續(xù)存在會引起強(qiáng)烈或者（和）持久的不愉快的情感體驗(yàn)，會導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生。
但假說始終是假說，抑郁癥的治療也因此如隔靴搔癢。目前對抑郁癥樣本的治療方法主要包括心理治療和藥物治療。不過，盡管心理治療方法很多，包括人際方面、認(rèn)知行為方面、家庭支持、音樂心理療法等，但這些療法效果與患者主觀心境有很大關(guān)系，*難以保證。而藥物治療的特點(diǎn)是相對心理治療起效要快一些，療效比較確定，適合于中度、重度抑郁癥患者。
“如今一線的抗抑郁劑包括SSRI類藥物，西酞普蘭、氟伏沙明等，俗稱五朵金花。"但高天明說：“這些研究藥物存在兩個大的問題，一是起效太慢，一般都需要三四個星期；另外也并非100%起效，大概有30%—40%的患者即使吃藥也沒有效果。"
蹊徑
越來越多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腦中90%的膠質(zhì)細(xì)胞很可能有決定神經(jīng)元是否工作的“開關(guān)"作用，而星形膠質(zhì)細(xì)胞上的ATP釋放則與抑郁癥相關(guān)
當(dāng)前治療手段的不足，激勵著科學(xué)家不斷探索。當(dāng)然，是從腦部著手。
幾十年來，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，傳遞神經(jīng)沖動的神經(jīng)元細(xì)胞是一切腦活動的基礎(chǔ)，自然也是抑郁癥的癥結(jié)所在。但事與愿違，科學(xué)家們進(jìn)行了多年研究，但在神經(jīng)元與抑郁癥的關(guān)系這一領(lǐng)域，一直沒有明顯突破。
于是，他們開始另辟蹊徑，將目光對準(zhǔn)了腦中另一種細(xì)胞——膠質(zhì)細(xì)胞。在腦中，神經(jīng)元僅占10%，剩余90%的腦細(xì)胞被科學(xué)家們稱為膠質(zhì)細(xì)胞。此前，它們一直被認(rèn)為是腦中的填充材料，作用是為神經(jīng)元提供支撐而已。
但占90%的腦細(xì)胞真的只是“配角"嗎？
越來越多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞很可能具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能的作用，是決定神經(jīng)元是否工作的“開關(guān)"。2006年，美國和阿根廷科學(xué)家對愛因斯坦大腦的研究還發(fā)現(xiàn)，除了腦細(xì)胞數(shù)量多于常人外，愛因斯坦（大腦）星形膠質(zhì)細(xì)胞突起比較大，這些膠質(zhì)細(xì)胞末端的神經(jīng)組織數(shù)量也較多。
高天明團(tuán)隊(duì)的研究，就是從膠質(zhì)細(xì)胞中的星形膠質(zhì)細(xì)胞入手，探索它和抑郁癥的。研究團(tuán)隊(duì)選取了多種存在于腦內(nèi)由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的化學(xué)物質(zhì)，觀察它們在抑郁和健康小鼠腦中含量的差別。一試便發(fā)現(xiàn)，ATP這種科學(xué)家從來沒有想到與抑郁癥有關(guān)的物質(zhì)，卻在動物實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用。
ATP是何方神圣？原來，它不是什么奇特藥物，所有的細(xì)胞都能合成ATP，因?yàn)樗穆氊?zé)是為生物體的活動直接提供能量。如果把人體比作汽車，ATP就是汽油，人體的運(yùn)動、呼吸、思維、新陳代謝等一切生命活動，都得依賴ATP直接供給能量。在腦內(nèi)，它被釋放到細(xì)胞外還發(fā)揮著細(xì)胞間傳遞信息的作用。
講到這里，也許你和《自然》的編輯一樣，希望了解小鼠抑郁癥的實(shí)驗(yàn)究竟是怎么做的。您可能會提*個問題，怎樣才能讓小鼠抑郁？
高天明介紹，在實(shí)驗(yàn)中，研究人員先讓實(shí)驗(yàn)用小鼠每天被一種兇猛的小鼠攻擊十分鐘，其它時間則與兇鼠一起生活，中間僅隔一個透明有孔的玻璃板。結(jié)果，長期在強(qiáng)者的“淫威"下，實(shí)驗(yàn)小鼠也慢慢產(chǎn)生了類似于人類社會挫敗感樣的抑郁癥狀。
怎么證明小鼠抑郁了？“比如，老鼠很喜歡喝糖水，也很喜歡梳理毛發(fā)，但經(jīng)過十天和兇鼠相處后，實(shí)驗(yàn)老鼠喝的糖水比例從80%下降到40%，也不給自己梳理毛發(fā)了，身上臟得不得了。此外，抑郁的老鼠被扔進(jìn)水里也變得聽天由命，不作掙扎。"高天明說，這類快感喪失和絕望行為是動物的抑郁指標(biāo)，與抑郁癥樣本失去生活中本應(yīng)有興趣及對生活的絕望如出一轍。
研究病鼠的大腦，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，其星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ATP釋放量明顯減少，而為病鼠連續(xù)腹腔注射ATP一個星期，這種抑郁癥狀又消失了。為了進(jìn)一步確認(rèn)，研究團(tuán)隊(duì)還使用了基因敲除的辦法，讓實(shí)驗(yàn)小鼠腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞無法釋放ATP，同樣證明了以上結(jié)論；反之，如果用轉(zhuǎn)基因的辦法特異地激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使它多釋放ATP，原本病鼠的抑郁癥狀也不見了。
突破
研究找到了ATP這種可快速抗抑郁的物質(zhì)，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供了方向，突破了傳統(tǒng)治療的“單胺假說"模式
這一題為“星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的三磷酸腺苷調(diào)節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）"的研究，很快被科學(xué)界zui高水平的雜志之一《自然》子刊《自然—醫(yī)學(xué)》雜志中。
作為迄今為止**個關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞與情感調(diào)控關(guān)系的“在體研究"，高天明認(rèn)為，相比起過去大量關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的“離體研究"，這個研究保持了星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中的原位，研究結(jié)果比離體實(shí)驗(yàn)更為可信。
然而，許多科學(xué)家認(rèn)為，研究更重要的意義是找到了ATP這種明確可以快速抗抑郁的物質(zhì)，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供方向。
我們知道，1965年Bunney*個提出了有關(guān)抑郁癥的神經(jīng)化學(xué)理論的“單胺假說"。直到如今的第三代抗抑郁藥物，作用機(jī)理依然遵循這一假說，以提高細(xì)胞間隙的單胺類物質(zhì)濃度的方法來治療抑郁癥。但這些藥物都有著起效慢、有效率不穩(wěn)定、副作用大等缺點(diǎn)。這一研究則突破了抗抑郁藥物遵循“單胺假說"的模式。
不過，ATP在小鼠身上抗抑郁的起效時間短、有效率高，若換成人類是否依然有效？下一步，高天明表示，將通過人腦標(biāo)本庫“腦庫"檢測其中抑郁癥患者的大腦，獲得ATP影響抑郁癥理論在人體上作用的證據(jù)。“如果腦中ATP與抑郁癥的相關(guān)性得到證實(shí)，ATP水平便可以作為抑郁癥診斷的客觀標(biāo)準(zhǔn)，這比現(xiàn)今用是否產(chǎn)生情緒低落等主觀判斷的標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)枚唷?
而再下一步，則是研制治療抑郁的靶向藥物。“此前，我們發(fā)現(xiàn)腦前額葉皮層里一種稱為P2X2的受體，是ATP抗抑郁作用的受體，這為研究特異性藥物提供了重要線索。"高天明介紹，P2X2是一種能在接受ATP后調(diào)整細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度的蛋白，這種蛋白的激活與抗抑郁樣行為有很大關(guān)系。若篩選到針對P2X2的激動劑，這也很可能是對抗抑郁癥的靶向藥物。
“靶向藥物只針對靶點(diǎn)起作用，不會影響其他細(xì)胞，從而能夠把藥物的副作用降到zui小。如果能研制出針對P2X2受體的藥物，或許就可以使抑郁癥樣本不再飽受藥物副作用之苦。"高天明說。
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（來源：南方日報 曹斯）
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更新時間：2023-06-01 
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